益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的作用

王益萍

  

益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的作用

摘要  幽门螺杆菌(Hp)为一种定植于胃黏膜上的革兰阴性杆菌，有较高的人群感染率。是诱发消化性溃疡、慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等的主要因素，并被划定为胃癌的I类致癌原。根除HP能大大提高消化性溃疡的治愈率，可防止胃黏膜萎缩和肠上皮化生的进一步发展，降低发生胃癌的危险性。近年来Hp对抗生素的耐药率逐渐上升，以致对Hp的根除率不断下降。寻找新的治疗药物和改善治疗方案成为目前亟待解决的问题。研究发现益生菌联合可提高三联方案的Hp根除率，对于胃癌防治有重大的意义。应用益生菌制剂为预防和治疗Hp感染提供了新的思路，益生菌能抑制Hp与胃粘膜上皮细胞的粘附，抑制HP引起的炎性反应甚至抑制或直接杀死Hp，提高Hp的根除效果。并可降低抗生素的相关副作用、优化胃肠道的微生态环境，进而提高了患者的治疗依从性。基于益生菌无耐药性、副作用小和安全性高等优点，已成为研究的重点。本文拟对益生菌抗Hp的作用机制和临床应用等方面的研究进展作一综述。

关键词 幽门螺杆菌；益生菌；联合疗法；根除率

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp) 于1983年首次被报道[1]，是一种定植在胃黏膜上的革兰阴性微需氧菌。是诱发消化性溃疡、慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等的主要因素。1994年国际癌症研究中心（WHO）将Hp列进胃癌的I类致癌原。我国的Hp平均感染率为59%左右[2]。目前，由于广泛使用标准三联以及其它抗HP方案，Hp对抗生素的耐药率日益升高，使Hp的根除率明显降低，给临床治疗带来一定困难，寻找新型治疗药物和改善治疗方案成为目前急需解决的问题。近年来，应用益生菌制剂为预防和治疗Hp感染提供了新的思路，研究发现益生菌可以提高三联方案的Hp根除率，对于胃癌防治有重大的意义。成为当今研究的重点。本文拟对益生菌抗Hp的作用机制和临床应用等方面的研究进展作一综述。

1  Hp感染及根除治疗的现状

研究[3]显示世界人口Hp感染超过50％，其中发展中国家感染率高达90％，发达国家则为25％～50％。中国幽门螺杆菌科研协作组在全国部分省市展开调查[4]，结果表明我国的Hp感染率大约54.76％。大多HP感染者症状并不明显，其中10％可能出现消化性溃疡，有1％～3％患胃腺癌，仅0．1％导致胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤，可见，根除Hp能更好的防治上述疾病。Hp根除率的理想值应达90％以上[5]，Maastrieht III共识意见提出的治疗方案应至少达到80％以上，但标准三联疗法目前的根除率却远低于此，甚至失败率呈逐年增加的趋势[6]。

2  益生菌根除Hp的临床研究

目前用于抗HP的益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌和酵母菌等，其在体外实验中抗Hp活性[7]较好。益生菌的单独使用Hp根除率介于20%-30%之间，而益生菌和三联、四联治疗方案的联合则可使Hp根除率提高 [8]。一项荟萃分析[9]将波兰和意大利等8项研究共计1372位Hp感染者纳入其中，得到结论Hp三联疗法和乳酸杆菌的联合应用较三联疗法单用，Hp根除率显著提高(82．26％对76．97％，P<0．05)，并可以减少味觉异常、腹胀和腹泻等副作用。另一项荟萃分析[10]包括15项研究共计1572位Hp感染者，结论益生菌和抗生素的联合应用(88．53％)较单独使用抗生素(82．73％)，Hp根除效果增强，不良反应显著减低(5．0％对24．3％，P<0．05)。Ojetti等[11]认为应用罗伊乳酸杆菌可以提高阿莫西林、左氧氟沙星和奥美拉挫三联方案中的HP根除率。 Song等[12]对3组Hp感染者（共计991例）分别应用7d三联疗法及此基础上加用4周布拉酵母菌和此基础上加用胃黏膜保护剂，研究表明三组患者Hp的根除率依次为71.6％、80.0％和82.1％，其差异具有统计学意义(P<0．05)，此外，后两组不良反应较第一组显著降低(P<0.05)。

张丽艳等和黄正田[13,14]先后观察了使用标准三联疗法组和加用益生菌组的Hp根除率，结果显示后者Hp的根除率较前者大大提高，且不良反应的发生率明显降低。张丽艳和谢丽华等[15,16]先后观察了序贯疗法和三联疗法与益生菌联合应用其疗效和安全性，结果序贯疗法和三联疗法联合益生菌与标准三联疗法相比，Hp的根除率明显提高，且三联疗法与益生菌联用具有更高的安全性和临床适用性。任琚等[17]对106例Hp感染慢性胃炎经过三联疗法治疗失败者的知情同意，将其分为益生菌治疗组（54例）和对照组（52例），前者应用培菲康+四联疗法，后者单用四联疗法。通过比较，治疗组的Hp根除率为88．9％，显著高于对照组为71．2％，差异具有统计学意义(P<0．05)；且治疗组不良反应发生率为11．1％，明显低于对照组为26．9％，差异具有统计学意义(P<0．05)。说明益生菌能有效提高难治性Hp根除率，减少药物不良反应。赵保民等[18]为320例Hp感染者在PPI的基础上加用嗜酸乳杆菌治疗，结果表明联合益生菌治疗能明显提高Hp的根除率，减少抗生素药物的数量并缩短疗程。但是最近一些研究提示使用益生菌制剂并不能明显提高Hp的根除率[19]。

临床试验研究益生菌抗Hp根除效果和安全性，结果不尽相同，可能与益生菌菌种不同有关。全国幽门螺杆菌感染处理第四次共识报告[20]提议，益生菌可减轻或消除Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡，但能否提高Hp根除率仍需研究。

3  益生菌提高Hp根除率的作用机制

益生菌能竞争性抑制Hp和胃粘膜上皮细胞相粘附，抑制Hp引起的炎性反应，抑制或直接杀死Hp。亦可改善胃肠道的微生态环境，降低抗生素的不良反应，进而提高患者的治疗依从性。

3.1 竞争性粘附 Hp通过鞭毛穿透厚层粘液，借助脂多糖、粘附素和菌毛等成分粘附在胃粘膜层的上皮细胞上，Hp的膜蛋白也参与了和上皮细胞的粘附 [21]，这是Hp致病的重要因素。益生菌可通过“夺位”作用，即和Hp竞争粘膜上皮细胞结合位点，从而减少上皮细胞的粘附。核心机制或是和Hp竞争非特异性受体。动物实验 [22]，先期给予乳酸杆菌能够减少或阻止无菌鼠的Hp定植，可能乳酸杆菌阻止了Hp的粘附。此外 Chen等[23]发现植物乳杆菌可阻碍Hp对胃上皮细胞的黏附。Rokka等[11]探讨了乳酸杆菌对Hp粘附胃腺癌细胞的影响，采用尿素酶实验检测，观察到乳酸杆菌无论活菌或死菌状态均可大量粘附在AGS细胞上，明显降低了Hp的黏附密度，活菌的阻碍能力高于死菌。另有学者认为，益生菌可能通过分泌一些抗细菌粘附的活性物质或某种抗菌物质，达到阻碍Hp对胃上皮细胞粘附。

3.2 抗炎作用 细胞毒素的相关基因A(CagA)的编码蛋白是导致Hp感染的重要因素。Ryan等[24]发现，唾液乳杆菌能够对CagA蛋白表达起到抑制作用，进而降低胃粘膜的炎症反应。Lee等认为益生菌抗Hp的一个重要的抗炎机制可能是通过细胞因子信号抑制物（ SOCS）的一系列表达，最终抑制蛋白酪氨酸激酶2的表达实现的。赵东等[25]认为益生菌能明显降低小鼠的致炎因子IL-8和IFN-r的水平，减缓胃粘膜中性粒细胞浸润，并可促进抗炎因子IL-4和IL-10生成，从而诱导Th2细胞的免疫应答。

益生菌还可能通过对机体免疫反应的调节，增强机体对病原微生物的抵抗，增强肠道的屏障功能。一些益生菌亦可通过刺激胃肠道粘膜产生分泌型I gA，而提高胃肠道粘膜防御功能，增强对Hp的免疫力。

3.3 抑制或直接杀死Hp  研究[26]发现益生菌可分泌某种抗菌物质抑制甚至直接杀灭Hp，乳酸杆菌能够生成一些细菌素、有机酸（包括乳酸、甲酸、乙酸和丙酸等）和短链脂肪酸等物质，可以抑制甚至杀灭Hp，并且能够降低尿素酶的活性，抑制Hp在胃黏膜的定植生长。研究表明枯草芽孢杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和乳酸杆菌均可释放抗Hp活性的细菌素，其作用强弱与菌株数量和种类有关，这可能导致临床试验结果多样性。

3.4  调节肠道菌群，减少不良反应[27]   益生菌可调节肠道菌群失调，保持肠道微生态的平衡，预防抗生素相关腹泻和便秘等，从而提高患者根除Hp治疗的顺从性。益生菌能够提高胃肠粘膜上皮细胞连接的紧密性，阻止肠道细菌发生移位，提高粘膜的屏障作用。此外，益生菌释放的营养物质能够为胃肠道上皮细胞提供营养。研究显示，感染Hp的儿童双歧杆菌/大肠杆菌比值更低，服用保加利亚乳酸杆菌、嗜酸产气乳酸杆菌、嗜热链球菌乳酸和双歧杆菌等益生菌酸牛奶后，该比值恢复正常水平，且血浆IL-8水平降低，IgA水平升高。

3.5 降低Hp感染的复发率  胡慧珍等[28]对仅采用三联疗法根除Hp的55例（A组）患者和三联疗法联用微生态制剂治疗的72例（B组）患者进行比较，治疗结束1年后复查两组患者，A组复发率47.28%（Hp阳性26例），B组复发率27.78%（Hp阳性20例），提示微生态制剂可以降低Hp根除治疗后的复发率，但这方面研究尚少。

4  益生菌抗Hp临床应用的相关问题

4.1益生菌的定义及制剂类型  益生菌自1907年从发酵牛奶中首次被发现，其对机体健康的促进和对疾病的治疗作用日益显著，世界卫生组织（WHO）定义益生菌是指适量摄入对人体健康有益的微生物。益生菌对肠道病原微生物具有抑制作用，有助于还原肠道菌群的平衡，能够合成人体所需的微量元素，诸如K和维生素B等，调节肠道免疫功能。其制剂根据组成可分为以下3类[29]。（1）单一活菌制剂：如双歧杆菌活菌胶囊、地方芽孢地衣杆菌胶囊和乳酶等；（2）多种菌联合制剂：如枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊和双歧杆菌三联活菌制剂；（3）死菌制剂：如乳酸菌素片和口服乳酸杆菌LB散等[30]。

4.2 对益生菌菌种和菌株的选择 欧洲Maastricht Ⅳ共识和我国Hp感染处理共识均指出微生态制剂能辅助治疗Hp感染[31]。要求益生菌必须能耐受胃酸、胆汁的作用，才能在胃内定植，目前符合这样条件、并具有抗HP的活性的益生菌主要乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌等。Tong等采用荟萃分析不同益生菌联合抗Hp的治疗的效果，显示乳酸杆菌的作用显著。多数认为益生菌的复方制剂比单一制剂具有更好的效果，各种菌株对Hp产生的抑制作用能够互相补充，从而提高疗效。Chapman等[32]研究发现，多种菌种制剂联合抗Hp治疗的效果更为显著，复合益生菌能够综合发挥各菌株的特点，产生协同效应。

4.3  益生菌给药时机[2]  在Hp根除的治疗方案中，益生菌联合常规抗Hp治疗的时间节点不同，在根除疗法之前、后或同时使用均会导致试验结果差异[33]。还需进行多中心、大样本的临床试验研究。国内学者于2012年研究发现在标准根除治疗开始前给予益生菌2W的治疗效果不如在标准根除治疗结束后给药2W的疗效好，分析认为，益生菌对Hp有显著抑制作用，而这种抑制作用可能会影响后期标准疗法对Hp的灭杀作用，影响其根除率。

4.4   益生菌给药疗程  益生菌的最佳疗程尚未确定，目前临床试验，多采用与标准疗法疗程相同的给药方案，即 7~14d，认为这样可以避免根除Hp疗程的延长，提高患者依从性。长疗程如 4~8w 亦有报道。不同研究中应用益生菌的疗程有所差异，疗程长短与试验结果的关系尚未明确。研究提示不同疗程的益生菌均有较好的治疗效果。

益生菌由于较高的安全性被广泛应用，但临床上对于基础疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素的患者给予益生菌治疗时应慎重考虑。

5  结语

大量临床试验研究已经充分证实了益生菌抗Hp治疗的有效性和安全性。益生菌能够加强粘膜的屏障作用，减少炎症反应，改善患者在治疗过程中的临床症状和依从性，直接或间接提高了Hp的根除率，对Hp及相关疾病的防治具有重要意义。尽管目前对益生菌制剂提高Hp根除率看法仍不一致，且在临床应用方面亦存在诸多问题，如益生菌菌株的选择、治疗剂量和疗程以及如何与其他药物联合应用等,还缺乏统一的规范，需待未来进一步研究。但益生菌制剂在HP根除治疗方面的益处得到了大多数研究的证实。

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