微生物菌群是人体“新器官”，对人体健康至关重要

蒋爱国

微生物菌群是人体“新器官”，对人体健康至关重要

很多人也许不知道，我们每个人虽然看上去是独立自主的，实际上却是微生物的“殖民地”。大量研究表明，人体内寄居着数万亿计的微生物，数量比构成人体的细胞数还多，把它们放在一起大概有3斤重，跟我们的大脑相当。实际上，这些微生物不只是体量跟大脑相当，它们的重要性也不可小觑。一直以来，它们都是被我们忽视的一个重要“器官”。直到今天，我们才认识到生活在我们体内的微生物就象体内的其它器官一样，对我们的健康具有重要作用。例如肠道菌群失衡会导致身体和精神上的一些疾病。

那么寄居在我们肠道内的微生物是从哪里来的呢？这恐怕得从娘胎里说起。

长期以来，研究员一直认为孕育在子宫里的胎儿肠道是无菌的。但是近期的研究表明，胎盘、羊水和脐带里都有微生物存在，孕育中的婴儿肠道中也有微生物定殖，但是科学家并不清楚它们是如何进去的。研究人员猜想：小朋友在娘胎里可能会喝羊水。

在小朋友出生的时候，进入肠道的微生物就大不相同了。更有意思的是，居然还跟婴儿的出生方式有关，如果是顺产，婴儿出生后肠道定殖的主要是母亲阴道菌群，如果是剖腹产，婴儿出生后肠道定殖的主要是母亲皮肤菌群。可别小看这种差异，这种不同可能会对小朋友的健康产生不同的影响。

至于出生之后，肠道菌群的来源就多了去了，母乳及其他食物和一切能啃的东西。但是到3岁左右，小孩子的肠道菌群就已经接近成人了。

尽管肠道菌群的研究时间并不是很长，但得益于近几年来基因测序技术、计算机技术和系统生物学技术的发展，肠道微生物的研究已经小有成就。目前至少发现十余类疾病与肠道微生物有关。田埂老师在《肠道微生物-你的健康我做主》一文中，全面的盘点了肠道微生物与各种疾病之间的关系，大家可以搜搜看，这里就不赘述了。

普林斯顿大学Rob Knight教授2014年初在TED的演讲，通俗易懂地介绍了微生物与人体健康之间的关系。这个短片会告诉你为什么有些人更招蚊子，为什么不能滥用抗生素，你服用的药物对你有害还是有益，顺产和剖宫产对小孩子的影响，甚至你更愿意和谁上床。

你可别以为对人体微生物的研究仅仅停留在实验室阶段，实际上有的产品已经上临床了，有的产品已经获FDA批准了，有的公司甚至已经IPO了。你看，他们来了！

﹡微生物组诊疗领域的豪华IPO已然开启了

成立于2010年的Seres Therapeutics，主要治疗微生物生态失衡引起的疾病。2012年Seres从Flagship VentureLabs毕业，先后获得4轮融资，累计超过1.3亿美元。

Seres目前处于临床II期的微生物混合药物SER-109，主要用于治疗艰难梭菌感染（Clostridium Difficile Infection，CDI）引起的肠道疾病的治疗。CDI被美国疾控中心列在最具威胁的耐药菌前三，美国每年有8.5-11万人受该病的困扰，其中有2.9万人因患CDI丧命，在所有医院引起的感染中，CDI导致的死亡人数最多。

2015年6月12日，SER-109获得FDA“突破性治疗”称号。Seres迅速于同月25日宣布IPO，共筹得1.34亿美元。8月21日，SER-109又被FDA评定为治疗成人CDI的“孤儿药”。

Seres认为CDI的发生主要是因为肠道菌群失衡，如果肠道菌群保持平衡，我们的身体完全有能力抵抗Clostridium Difficile的侵染。因此，SER-109要做的就是帮助人体重新建立平衡的微生物生态。

在SER-109出现之前，FDA批准用于治疗CDI的药物只有抗生素。然而，抗生素的使用是有一定风险的，它不仅会进一步导致肠道微生物的失衡，还有可能加重CDI的抗药性。SER-109是目前第一种被FDA肯定的微生物药物。SER-109的临床I期数据显示，临床治愈率高达97%，临床II期数据将于2016年出炉。

实际上人体的微生物生态跟大自然的生态是类似的。在自然界，任何一个物种的消长都会打破原始生态的平衡，甚至对原来的生态带来灭顶之灾。自然界的生物之间都是环环相扣，互相制约，共同缔造了生态的平衡。在人体内，各种微生物之间的关系也一样，环环相扣，互相制约，任何一种微生物的消长都可能会引起人体的疾病。SER-109正是利用这一原理，将外源微生物引入人体，重建人体微生物生态的平衡。

当然，除了SER-109之外，Seres还有另外几款药物在研发中。其中有一款药物用于治疗2型糖尿病等代谢类疾病。

﹡微生物也要插足癌症治疗了

相较于Seres主攻微生物生态失衡导致的感染和代谢类疾病，2015年11月毕业于Flagship VentureLabs的Evelo Therapeutics则显得更有野心，因为他们要用微生物治疗癌症。

说起微生物治疗，你也许并不陌生，前不久FDA不就批准了首个溶瘤病毒药物么。还有1976年美国首次报道的，用卡介苗（活的无毒牛型结核杆菌，最开始用于预防肺结核）经膀胱灌注，对膀胱癌有良好疗效，目前这一方法也用了几十年了。更早的还有十九世纪末期，William Coley医生用化脓性链球菌辅助治疗癌症，尽管效果不稳定，但还是让人们看到了微生物的治疗潜力。但是随着后来放化疗的兴起，这种方法也就被搁置了。

今天，Evelo使用的方法既不是溶瘤病毒，也不是改造后的单一细菌，而是用跟它“师兄”Seres类似的未经改造的混合微生物。

随着近几年测序技术的高速发展，大部分公司在研发抗癌药物时，都专注于单个基因的靶向药物，越来越忽视系统的看待人体的生物学变化。

其实，现在我们都知道癌组织中的基因变异是非常多的。就在本月初，中科院北京基因组所在PNAS上发表的深度肿瘤基因组测序研究成果已经表明：在一个直径约3.5厘米的肿瘤中就携带了上亿个基因编码区的突变，几千倍于以往的估算值，海量的遗传变异“淹没了”肿瘤治疗之效。

这就意味着你面对的是一个十分复杂的系统啊，针对某一个靶点设计的药物，极有可能挂一漏万。所以我们心中似乎就有一个大大的疑问了，“现在针对于单基因位点的靶向药物真的精准吗？”实际上，在面对特定的基因变异时，靶向药物的作用也是有限的，并不能彻底根除癌症。

Evelo要做的就是把一个微生物群体输送到患者体内，这种做法会带来许多变化，于是限制就少了很多。但是如此一来，Evelo就不得不面对一个现实，他们有可能一时半会儿搞不清楚这要为什么有效，或者为什么无效。此时此刻突然想起了之前看过KK写的《失控》，那些试图恢复生态的科学家都面临一个艰难的问题：一种生物的进入时间，或者一系列生物的进入顺序，都会对环境产生较大的影响。尽管过程很艰难，但是研究人员的坚持，还是在一定程度上使得已被破坏的生态系统得以恢复。

2015年11月初，Evelo与芝加哥大学联合在《Science》上撰文称：某些肠道的微生物混合物会大大提高免疫检查点治疗的疗效。在小鼠的实验中，采用这种联合治疗的方法，小鼠的肿瘤几乎被根除。我估计应该是这个好消息给了Flagship Venture勇气，一咬牙出资3500万美元，成立了Evelo Therapeutics。

Evelo的研究人员认为，微生物在肿瘤的治疗中起作用有两个原因，一是微生物可以直接杀死肿瘤细胞；二是特定的微生物可以扰乱肿瘤的微环境，给免疫细胞攻击肿瘤细胞扫除了障碍。尤其是第二点，给了肿瘤免疫治疗公司很大的想象空间。可以想象，在不久的将来，各大免疫治疗的公司都会向Evelo伸出橄榄枝。

Evelo目前正在进行药物的临床前实验，但是他们拒绝透露具体的临床时间。

﹡便便也可以放“银行”存起来了

你有没有想过，虽然这些微生物治疗都有一定的研究基础了，但是最多都是在临床阶段啊，我们什么时候才能受益呢？

其实有很多人已经受益了，因为FDA已经批准OpenBiome的Clostridium Difficile感染（CDI）FMT治疗了。

你问我什么是FMT治疗？说出来吓死你。粪便移植治疗（fecal microbiota transplantation，FMT）！如果恶心到你了，请你先别忙着吐，因为FMT（我就不再提那个词了，你记住是FMT就行）已经救了几百人的命了。据报道，去年在浙大医学院附属儿童医院有个小朋友肠道出血，在各种手段都无效的情况下，FMT大显神威，把他治好了。具体过程我就不描述了，但肯定没你想的那么恶心啦！

据OpenBiome官网介绍，它是家非盈利的“粪便银行”。这个“银行”（本来打算叫“粪行”的，可感觉有点儿不尊重人家）主要做两件事：FMT和人体微生物的研究。

FMT我就不过多的介绍了，原理上跟Seres差不多，都是利用混合微生物重建肠道菌群平衡（微生物之间是互相制衡的），只不过一个是移植，一个是口服或者注射。OpenBiome和Seres一直以来都在说对方的风凉话，竞争都是这样吗？

我简单介绍下粪便的捐献。起初我以为捐献粪便应该时间很简单的事情，只要你健康就完了，比献血应该简单多了。可是OpenBiome告诉我们，捐献粪便，肯真是件挺困难的事儿，按照OpenBiome的要求，我估计很多健康人都不达标。

图中数十种微生物的检测指标就不说了，有意思的是还要调查你之前什么时间都去过哪里。比如一九九几年的时候，你是不是去过欧洲啊？因为欧洲那个时候爆发过疯牛病，怕你的便便里还潜伏有病原物。其他疫情都是一样的。

整个捐献过程长达60天。要经过5轮的便便、临床、血液检查，最终才能确认捐献者的便便是不是合格。

实际上，除了上述三家又代表性的机构和公司外，至少还有十余家机构在从事微生物治疗的研究，它们基本都是刚刚起步。从上面的介绍也可以看出，目前研究和临床主要集中在微生物失衡导致的感染类疾病（CDI），对于微生物与复杂疾病（糖尿病、精神性疾病、癌症）之间的关系，一时半会儿真的很难说清楚，而且也基本没有确切的人体证据证明二者之间的关系确定（因果关系）。

2015年哥德堡大学的Wu Hao等在Trends in Endocrinology & Metabolism全面的综述了微生物与人类健康的关系。在文末，他们对微生物的研究提出了下面几个问题。什么样的菌群才是健康的菌群？微生物菌群在免疫和代谢平衡中的作用是什么？面对一个异常的微生物群，我们该如何纠正，以预防或者治疗疾病？肠道微生物群与疾病之间如何联系起来的？这些问题环环相扣，需要更加深入的研究。随着计算机技术和测序技术的进步，相信这些问题的答案会逐渐呈现在我们面前。